Obnova zdravé exprese genů pomocí programovatelných terapeutik

Mnohá onemocnění jsou způsobena dysfunkční expresí genů, která vede k nadbytku nebo nedostatku daného proteinu. Snahy o vyléčení těchto onemocnění zahrnují vše od editace genů a vkládání nových genetických úseků do buněk až po přímé vstřikování chybějících proteinů pacientům.

Společnost CAMP4 volí jiný přístup. Zaměřuje se na méně známého aktéra regulace exprese genů, známého jako regulační RNA. Spoluzakladatel CAMP4 a profesor MIT Richard Young ukázal, že interakcí s molekulami zvanými transkripční faktory hraje regulační RNA důležitou roli v regulaci exprese genů. Terapie CAMP4 cílí na regulační RNA, aby zvýšily produkci proteinů a vrátily hladiny pacientů do zdravých rozmezí.

Tento přístup slibuje léčbu onemocnění způsobených defekty v expresi genů, jako jsou metabolická onemocnění, srdeční choroby a neurologické poruchy. Cílení na regulační RNA namísto genů může také nabídnout přesnější léčbu než stávající přístupy.

„Pokud chci opravit pouze výstup vadného proteinu jediného genu, nechci zavádět něco, co tento protein produkuje ve vysokých, nekontrolovaných množstvích,“ říká Young, který je také členem Whitehead Institute. „To je obrovská výhoda našeho přístupu: Je to spíše korekce než palička.“

Hlavní léková kandidátka společnosti CAMP4 cílí na poruchy močovinového cyklu (UCD), skupinu chronických onemocnění způsobených genetickou vadou, která omezuje schopnost těla metabolizovat a vylučovat amoniak. Klinická studie fáze 1 ukázala, že léčba CAMP4 je bezpečná a tolerovatelná pro člověka, a v preklinických studiích společnost prokázala, že její přístup lze použít k cílení na specifickou regulační RNA v buňkách lidí s UCD, aby se obnovily zdravé hladiny exprese genů.

„To má potenciál léčit velmi závažné příznaky spojené s UCD,“ říká Young, který spoluzaložil CAMP4 s expertem na genetiku rakoviny Leonardem Zonem, profesorem na Harvard Medical School. „Tato onemocnění mohou být velmi škodlivá pro tkáně a způsobují mnoho bolesti a úzkosti. I malý účinek na expresi genů by mohl mít obrovský přínos pro pacienty, kteří jsou obvykle mladí.“

Mapování nových terapeutik

Young, který je profesorem na MIT od roku 1984, strávil desetiletí studiem regulace genů. Dlouho bylo známo, že molekuly zvané transkripční faktory, které řídí expresi genů, se vážou na DNA a proteiny. Výzkum publikovaný v Youngově laboratoři odhalil dosud neznámý způsob, jak se transkripční faktory mohou také vázat na RNA. Tento objev naznačil, že RNA hraje podceňovanou roli v regulaci exprese genů.

CAMP4 byla založena v roce 2016 s počátečním záměrem zmapovat signální dráhy, které řídí expresi genů spojených s různými nemocemi. Ale když Youngova laboratoř objevila a začala charakterizovat roli regulační RNA v expresi genů kolem roku 2020, společnost se zaměřila na cílení na regulační RNA pomocí terapeutických molekul známých jako antisense oligonukleotidy (ASO), které se již léta používají k cílení na specifické sekvence messenger RNA.

CAMP4 začala mapovat aktivní regulační RNA spojené s expresí každého kódujícího proteinu genu a vytvořila databázi, kterou nazývá RAP Platform, která jí pomáhá rychle identifikovat regulační RNA pro cílení na specifická onemocnění a vybírat ASO, které se budou nejúčinněji vázat na tyto RNA.

Dnes CAMP4 používá svou platformu k vývoji lékových kandidátů, o nichž věří, že mohou obnovit zdravé hladiny proteinů u pacientů.

„Společnost se vždy zaměřovala na modulaci exprese genů,“ říká finanční ředitel CAMP4 Kelly Gold MBA '09. „Na nejjednodušší úrovni je základem mnoha nemocí příliš mnoho nebo příliš málo něčeho, co tělo produkuje. To je to, co se náš přístup snaží napravit.“

Zrychlení dopadu

CAMP4 začíná s onemocněními jater a centrálního nervového systému, kde byla bezpečnost a účinnost ASO již prokázána. Young věří, že korekce genetické exprese bez modulace samotných genů bude silným přístupem k léčbě řady komplexních onemocnění.

„Genetika je silným indikátorem toho, kde leží nedostatek a jak lze tento problém zvrátit,“ říká Young. „Existuje mnoho syndromů, u kterých nemáme úplné pochopení základního mechanismu onemocnění. Ale když mutace jasně ovlivňuje výstup genu, nyní je možné vyrobit lék, který může onemocnění léčit bez tohoto úplného pochopení.“

Jak společnost pokračuje v mapování regulačních RNA spojených s každým genem, Gold doufá, že CAMP4 bude moci nakonec minimalizovat svou závislost na laboratorní práci a více se opřít o strojové učení, aby využila svou rostoucí databázi a rychle identifikovala cíle regRNA pro každé onemocnění, které chce léčit.

Kromě pokusů s poruchami močovinového cyklu společnost plánuje v letošním roce zahájit klíčové preklinické studie bezpečnosti pro kandidáta zaměřeného na záchvatová onemocnění s genetickou základnou. A jak společnost pokračuje v prozkoumávání vývoje léčiv v souvislosti s tisíci genetických onemocnění, kde zvýšení hladiny proteinů může mít významný dopad, uvažuje také o spolupráci s dalšími subjekty, aby urychlila svůj dopad.

„Dokážu si představit, že společnosti budou používat takovou platformu k dosažení mnoha cílů, kde partneři financují klinické studie a používají CAMP4 jako motor k cílení na jakékoli onemocnění, kde existuje podezření, že regulace exprese genů nahoru nebo dolů je cestou,“ říká Young.