Inženýři vyvinuli lepší způsob podávání léků s dlouhodobým účinkem

Inženýři z MIT vyvinuli nový způsob podávání některých léků ve vyšších dávkách s menší bolestí injekcí suspendovaných mikrokrystalů. Po aplikaci pod kůži se krystaly seskupují do „depozita“ léku, které může vydržet měsíce až roky, čímž se eliminuje potřeba častých injekcí.

Tento přístup by se mohl ukázat jako užitečný pro podávání dlouhodobě působících kontraceptiv nebo jiných léků, které je třeba podávat po delší dobu. Protože jsou léky před injekcí dispergovány v suspenzi, mohou být aplikovány tenkou jehlou, která je pro pacienty snáze tolerovatelná.

„Ukázali jsme, že můžeme dosáhnout velmi kontrolovaného, ​​udržitelného podávání, pravděpodobně po dobu několika měsíců a dokonce i let pomocí malé jehly,“ říká Giovanni Traverso, docent strojního inženýrství na MIT, gastroenterolog v nemocnici Brigham and Women's Hospital (BWH), přidružený člen Broad Institute a hlavní autor studie.

Hlavními autory článku, který vyšel dnes v Nature Chemical Engineering, jsou bývalá postdoktorandka MIT a BWH Vivian Feig, která je nyní docentkou strojního inženýrství na Stanfordské univerzitě; postgraduální student MIT Sanghyun Park; a Pier Rivano, bývalý hostující vědecký pracovník v Traversově laboratoři.

Snadnější injekce

Tento projekt začal jako součást úsilí financovaného Nadací Gates s cílem rozšířit možnosti kontracepce, zejména v rozvojových zemích.

„Hlavním cílem je poskytnout ženám přístup k mnoha různým formám kontracepce, které jsou snadno aplikovatelné, kompatibilní s používáním v rozvojovém světě a mají řadu různých časových rámců trvání účinku,“ říká Feig. „V našem konkrétním projektu jsme se zajímali o to, jak kombinovat výhody dlouhodobých implantátů s jednoduchostí samoobslužných injekcí.“

Na trhu ve Spojených státech a dalších zemích jsou dostupné injekční suspenze, ale tyto léky se po injekci rozptýlí po celém tkáních, takže fungují pouze asi tři měsíce. Byly vyvinuty další injekční produkty, které mohou tvořit depot pod kůží s delším účinkem. Tyto však obvykle vyžadují přidání srážecích polymerů, které mohou tvořit 23 až 98 procent roztoku váhově, což může ztěžovat injekci léku.

Tým z MIT a BWH chtěl vytvořit formulaci, kterou by bylo možné aplikovat tenkou jehlou a která by vydržela nejméně šest měsíců a až dva roky. Začali pracovat s kontraceptivní látkou zvanou levonorgestrel, hydrofobní molekulou, která dokáže tvořit krystaly. Tým zjistil, že suspendování těchto krystalů v určitém organickém rozpouštědle způsobí, že se krystaly po injekci shluknou do vysoce kompaktního implantátu. Protože tento depot se dokáže vytvořit bez nutnosti velkého množství polymeru, léková formulace může být stále snadno injektována tenkou jehlou.

Rozpouštědlo, benzoát benzylu, je biokompatibilní a bylo dříve používáno jako přísada do injekčních léků. Tým zjistil, že špatná schopnost rozpouštědla mísit se s biologickými tekutinami umožňuje pevným krystalům léku samovolně se seskupit do depota pod kůží po injekci.

„Rozpouštědlo je klíčové, protože umožňuje injekci tekutiny tenkou jehlou, ale jakmile je na místě, krystaly se samovolně seskupí do depota léku,“ říká Traverso.

Změnou hustoty depota mohou výzkumníci upravit rychlost, kterou se molekuly léku uvolňují do těla. V této studii výzkumníci ukázali, že mohou měnit hustotu přidáním malého množství polymeru, jako je polykaprolakton, biologicky odbouratelný polyester.

„Zahrnutím velmi malého množství polymerů – méně než 1,6 % hmotnostně – můžeme modulovat rychlost uvolňování léku a prodloužit jeho trvání při zachování injektability. To ukazuje variabilitu našeho systému, který lze upravit tak, aby vyhovoval širší škále potřeb kontracepce, jakož i přizpůsobeným dávkovacím režimům pro další terapeutická použití,“ říká Park.

Stabilní depot léku

Výzkumníci testovali svůj přístup injekcí roztoku léku subkutánně u potkanů a ukázali, že depot léku může zůstat stabilní a postupně uvolňovat lék po dobu tří měsíců. Po skončení tříměsíční studie zůstalo v deptech asi 85 % léku, což naznačuje, že by mohly léky uvolňovat mnohem déle.

„Předpokládáme, že depot by mohl vydržet déle než rok, na základě naší post-analýzy preklinických dat. Jsou v provozu navazující studie, které dále ověří jejich účinnost nad rámec tohoto počátečního důkazu konceptu,“ říká Park.

Jakmile se depot léku vytvoří, je dostatečně kompaktní, aby byl odstranitelný, což umožňuje chirurgické odstranění, pokud je nutné léčbu zastavit dříve, než se lék plně uvolní.

Tento přístup by se také mohl hodit k podávání léků k léčbě neuropsychiatrických onemocnění, jakož i HIV a tuberkulózy, říkají výzkumníci. Nyní směřují k posouzení jeho translace na lidi provedením pokročilých preklinických studií k vyhodnocení samosestavení v klinicky relevantnějším kožním prostředí. „Jedná se o velmi jednoduchý systém, v tom smyslu, že se jedná v podstatě o rozpouštědlo, léčivo a můžete přidat trochu bioresorbovatelného polymeru. Nyní zvažujeme, po které indikaci půjdeme: je to kontracepce? Nebo něco jiného? To jsou některé z věcí, které začínáme zkoumat jako součást dalších kroků směrem k přechodu na lidi,“ říká Traverso.

Výzkum byl částečně financován Nadací Gates, profesurou Karla van Tassela, Katedrou strojního inženýrství MIT, postdoktorandským stipendiem Schmidt Science Fellows, Rhodes Trust, stipendiem Takeda, stipendiem Warrena M. Rohsenowa a stipendiem Kwangjeong Educational Foundation.